Az öregedés tudományának legfontosabb új eredményei
Suhajdáné Urbán Veronika PhD; Bugris Valéria PhD
Az elmúlt hetekben az öregedés és annak kutatásának több aspektusába belepillantottunk, elsősorban a tudományos eredményeket tartva szem előtt. Hamarosan megfordulnak a hangsúlyok, mert elérkezünk az általános rész, a tudományos alapokat mélyebben érintő kérdések részletesebb tárgyalásának végéhez, és rátérünk az egyes részterületekre: a táplálkozásra, a mozgásra, és az öregedésgátlás egyéb olyan aspektusaira, amelyek bővebben tárgyalják az életmódelemeket, és mindenki életében megfontolás tárgyát képezhetik máris.
Még mielőtt azonban ez a váltás megtörténne, mintegy búcsúszóul, szeretnénk egy kis összefoglalót nyújtani a vonatkozó tudományos kutatások legfrissebb eredményeiről és a jelenlegi kutatási irányokról.
Gerontológia, geriátria, geroscience
Először is, röviden különböztessük meg a gerontológiát, a geriátriát és a geroscience-et, azaz az öregedéstudományt egymástól, csak, hogy lássuk, hogy ezen egymást átfedő területek közül melyiken járunk inkább.
A gerontológia a legszélesebb terület, mert nem csak az öregedéssel járó biológiai, élettani változásokat tárgyalja, de a pszichológiai és szociológiai kérdésekre is kitér.
A geriátria a legalkalmazottabb terület, amennyiben az orvostudomány részeként az időskori egészségmegőrzéssel és az időskorú betegek kezelésével foglalkozik.
A geroscience, amire mi általában öregedés-tudományként, vagy az öregedés-gátlás tudományaként gondolunk, illetve így fordítjuk, egy egészen új tudományterület, egy új szemlélettel, melynek az a célja, hogy megismerve a háttérben álló molekuláris és fiziológiai oki folyamatokat, gátolja az öregedést, legfőképpen az időskori krónikus, nem fertőző (geriátriainak is mondott) betegségek megjelenésének gátlását, vagy visszafordítását célozza.
Tehát a gerontológia a legszélesebb, a geriátria a legalkamazottabb, a geroscience a legújabb.
Az öregedés jellemzőinek, ismertető jegyeinek („Hallmarks of Aging”) beazonosítása egy tudományos irány a geroscience-en, az öregedés tudományán belül, amely felderíti azokat a biológiai folyamatokat, amelyek az öregedés hátterében állnak. Az a 2019-es összefoglaló tanulmány (Campisi et al., 2019), amelyre már korábban is hivatkoztunk, kilenc hallmarkot tárgyalt, úgy mint genomi instabilitás, telomer kopás, epigenetikai változások, őssejt kimerülés, sejtes szeneszcencia, a proteosztázis elvesztése, a megváltozott tápanyagérzékelés, mitokondriális diszfunkció, megváltozott sejtközötti kommunikáció. Röviden, a sejtek szintjén romlásnak indul az információkezelés és -használat, csökken az energia, emiatt egyre inkább a nem annyira megfelelő makromolekulák lesznek nem annyira a megfelelő helyen, mint fiatal korban, így romlik a sejteken belüli és a sejtek közötti jelátvitel, ami lassan szövet- és szervezetszintű változásokhoz, így emelkedő gyulladáshoz, romló immunfunkciókhoz vezet. Később több cikk is tárgyalta és kibővítette ezeket, és 2023-ra már tizenkét fő jellemzőt ismertünk. A jövőben valószínűleg tovább bővül a számuk, de mindenképpen pontosabb lesz a jellemzők leírása. Ez egy fontos irány, bár inkább alapkutatás szintű, a pontos részletek megismerése azonban elengedhetetlen a biztonságos és hatékony alkalmazott beavatkozások fejlesztéséhez.
Az öregedési folyamatba történő beavatkozás lehetőségeinek főbb irányai már izgalmasabbak a hétköznapi ember számára is. Még a „jó öreg” életmód-beavatkozásokat is alaposan leporolja a tudomány mostanában. Nem is beszélve az etikailag is megkérdőjelezhető komolyabb genetikai beavatkozásokról.
Nézzük sorban!
Életmód és a klasszikus prevenciós lehetőségek
Ez nem újdonság, de tudományosabban közelítjük, ezért egyre inkább személyre szabhatjuk az életmódunkat. A lényege a homeosztázis, a belső egyensúly fenntartása a lehető legtovább. Ma már megismerhetjük, hogy milyen génváltozatokat örököltünk a szüleinktől és elvileg egyre inkább képesek lehetünk arra, hogy a génjeink szerint étkezzünk, mozogjunk, éljünk. Vannak már erre programok, algoritmusok és olyan cégek, akik konkrét tanácsokat adnak, a génjeink alapján. Ha visszamérjük, visszaméretjük pl. a gyulladásos laborparamétereinket a változtatás után az az előttihez képest, akkor kiderül, hogy igazuk volt-e. Az életmódhoz tartozik minden „praktika” és táplálékkiegészítő, amely a genetikai anyag védelmétől (antioxidánsok használata, sugárzások és toxinok kerülése, immunrendszer működésének támogatása, mikrobiom támogatása, stb.) az epigenetikus folyamatok befolyásolásán át (étkezéssel, mozgással, pihenéssel is), a szociális kapcsolatokig és a stresszkezelésig minden. Tehát minden, ami ma már az öröklött tényezőket és egyéni jellemzőket figyelembe véve képes a környezeti tényezőket, az életmódot megfelelően alakítani ahhoz, hogy minél tovább maradjunk minél jobb egészségi állapotban. Emellett egyre bővül a mérhető paraméterek tárháza is, amelyeket a biológiai életkor becslésére használhatunk. Ezek segítségével idejekorán felmérhető, hogy jó irányba változtattunk-e, vagyis, hogy sikerült-e csökkenteni a biológiai életkorunkat. Mielőtt azonban túl sok pénzt költünk erre, vegyük figyelembe, hogy az ilyen genetika, vagy epigenetika alapú tanácsadás még sok fejlesztést igényel. Első lépésben elegendő lehet az általános irányelvek betartása, amiről a következő hetekben írunk, beszélgetünk. Több komplex életmódbeavatkozás és diéta leírása látott már napvilágot és nyert tudományos igényű publicitást is, ha addig is olvasnánk felőlük (Blaževitš et al., 2023; Collings et al., 2022; Fitzgerald et al., 2023; Ornish et al., 2008).
Célzott genetikai és epigenetikai beavatkozások
Itt nem emberi beavatkozásokról beszélünk, hanem hosszú életű állatok vizsgálatáról (esetleg a hosszú ideig élő emberek megfigyeléséről) és a laboratóriumi állatok, valamint sejttenyészetek szintjén történő manipulációkról. Genetikai módosítással sikerült egérben, konkrétan a Yamanaka-faktorok egy részének fokozott kifejeztetésével, a látóideget megfiatalítani és visszaadni az egér látását (Lu et al., 2020). A Yamanaka-faktorok génjei az embrionális élet korai szakaszában aktívak, tehát génjeik eleve benne vannak a sejtjeinkben. Ez azt is jelentheti, hogy akár epigenetikai módosítással is elő lehet őket csalogatni újra, egy későbbi fejlődési stádiumban. Egy munkacsoportnak már sikerült is olyan kémiai rejuvenációs (“fiatalító”) koktélokat kikevernie, amelyek kiválthatják a génmódosítást, igaz, egyelőre csak sejtkultúrában (Yang et al., 2023). Törekvéseik jelentősége, hogy egy ilyen kémiai fiatalítás sejtkultúrában, majd kísérleti állatokon, lényegében az emberi gyógyszeres öregedésgátlás előszobája lehet. Természetesen nem szeretnénk embrionális állapotú sejteket újra a testünkben, mert ez rákfejlődéshez vezethet, de ezért is csak a faktorok és a hatások egy részét használják, és a módszerek még megkérdőjelezhetőek, és sok finomításra szorulnak.
A kutatók olyan géneket és jelutakat, tehát mechanizmusokat is keresnek, amelyek nem drasztikusan forgatják vissza az idő kerekét, de a javító mechanizmusok aktiválásával hosszabbíthatják az életet, így például az IIS (ld korábban pl. (Kimura et al., 1997)) és a FOXO3 (Martins et al., 2016), az mTOR (Mannick & Lamming, 2023), AMPK (Green et al., 2022), SIRT1(Green et al., 2022) útvonal szerepét azonosították. Ezek olyan konzervált jelutak, melyek a sejt számára a “viszontagság” vagy a “bőség” alapvető szignáljait továbbítják. A viszontagság nagytakarítást és autofágiát, a bőség építkezést és osztódást indít. Ezen jelutak de/aktiválása genetikai/epigenetikai módosításokkal is elérhető. A genetikai itt is azt jelentené, hogy többszörösen bejuttathatják, vagy módosítják a jelutakban, vagy a javító folyamatokban résztvevő fehérjék génjeit. Ez nyilván nem annyira biztonságos, hogy embernél szóba kerülhessen. De etikailag is megkérdőjelezhető. Ez az út a GMO emberhez vezetne, aki már a csíravonalban módosított lenne. Az ilyen módosítás a legtöbb országban tilos, nem ok nélkül. Az epigenetikai beavatkozás viszont mindössze azt jelenti, hogy a genom vezérlésbe akár kémiai, akár életmódtényezők útján beleszólunk (Cipriano et al., 2024). A kémiai beavatkozás megint hosszadalmas kísérletezést igényel, kockázatos lehet, mert kérdéses, hogy lehet-e kellően személyre szabottá tenni. De vannak bizonyos ígéretes „újrahasznosított gyógyszerek”, mint a metformin és a rapamycin, melyek azért „újrahasznosítottak”, mert eredetileg nem öregedésgátlásra használtuk őket, de kiderült róluk ez a pozitív mellékhatásuk. Úgy tűnik, hogy valóban csökkentik a sejtkárosodást, méghozzá a fenti jelutakon keresztül (Foretz et al., 2023). Az ígéretes kísérletek folyamatban vannak, emberben az ilyen célú felhasználásuk még erősen szürke zóna a lehetséges mellékhatások miatt, melyek között akár potenciálisan halálosak is vannak.
Mitokondriális és oxidatív stressz csökkentése
A mitokondriumok (a sejtek “erőművei”) károsodása kulcsszerepet játszik az öregedésben, egyrészt, mert mindenhez energia kell, másrészt mert ha rosszul működnek, több reaktív mellékterméket állítanak elő: mint egy rossz erőmű, szennyezik a környezetüket. Antioxidánsokkal (koenzim Q10, C- és E-vitaminok, glutation, melatonin, kurkumin, zöld tea polifenolok, resveratrol, stb.), NAD+ fokozókkal (pl. nikotinamid-ribozid, nikotinamid mononukleotid) és mitokondriális javító terápiákkal próbálják lassítani az öregedésüket. A mitokondriumok működéséhez elengedhetetlenek a B-vitaminok, különösen a B2(riboflavin), a B3(niacin) és a B12 (kobolamin), a magnézium és a cink. Az omega-3 zsírsavak, az EPA (eikozapentaénsav) és a DHA (dokozahexaénsav) ugyancsak támogatja a mitokondriumokat is, de mindenhol kell, ahol membrán van. Némi koplalás hatására a mitokondriumok minősége is javulhat a mitofágia jelensége miatt, mert a viszontagság/bőség szignálok jelútjai mind a mitokondriumot is érintik, hisz ez a fő energiatermelő (Amorim et al., 2022).
Mi más van még a tudomány tarsolyában?
A szövet-szintű sejtfiatalítás és regeneráció egyik útja a szenolitikumok és szenomorfikumok felfedezése és fejlesztése (Zhang et al., 2023). A szenolitikumok, segítenek eltávolítani a szövetekből a szeneszcens (elöregedő) sejteket. Ilyen hatásúak lehetnek a természetben fellelhető anyagok (fisetin – eper és alma flavonoidja, quercetin – hagyma, alma szőlő flavonoidja, piperlongumine – hosszú bors hatóanyaga, stb.), vagy újrahasznosított gyógyszerek (dasatinib – eredetilag leukémia ellen adott gyógyszer) is. A szenomorfikumok képesek lehetnek az elöregedett sejteket visszafiatalítani, de legalábbis csökkenteni a gyulladáskeltő működésüket. Ilyen célokra is tesztelnek természetes anyagokat (kurkumin, a rezveratrol), illetve gyógyszereket is (metformin és a rapamycin).
Az őssejtek regeneráló képességét is próbálják kiaknázni az öregedés visszafordítására, különösen a mesenchymális őssejtek (MSC) merültek fel, mint a szöveti regeneráció és az immunrendszer működésének potenciális szabályozói. De nem csak az MSC-k, tehát maguk a sejtek, hanem exoszomáik, a sejtekről lefűződő vezikulák is az érdeklődés, sőt elérhető terápiák tárgyát képezik (Cao et al., 2023). Ezek még kevésbé immunogének, mint az MSC-k, de hasonlóan hatékonyak lehetnek. A mitokondriumokat is talán direkt módon meg lehet fiatalítani őssejtekkel, ugyanis megfigyelték, hogy ezek a regeneratív sejtek képesek lehetnek mitokondriumokat átadni a rászoruló társaiknak. Az őssejtekben indukált pluripotencia is egy lehetséges út – vagyis testi sejtek mesterséges visszaalakítása olyan állapotba, amelyben képesek különböző sejttípusokká fejlődni –, de ez még nagyon messze van az emberi alkalmazástól, hiszen pluripotenssé tett sejteket a rákkockázat miatt veszélyes lenne visszaadni, és ugyan elő lehet belőlük állítani bármilyen sejttípust, mindig maradhat néhány pluripotens sejt a készítményben.
A parabiotikus kutatásokból ismert, hogy fiatal állatok szérumával meg lehet fiatalítani idősebb állatokat. Sőt, azonosítottak olyan fehérjéket (pl. GDF11 (Pan et al., 2024)), amelyek fiatalító hatásúak lehetnek. Ezen kívül, többféle peptidet tesztelnek, sőt egyesek alkalmaznak hasonló célokkal.
Állatkísérletekben sok eljárás sikeresen meghosszabbította az élettartamot. Az embereknél még kevés meggyőző eredmény van, viszont egyre több a klinikai és üzleti célú, illetve magán (!) kipróbálás. Olyan időszakot élünk, amikor nem lehet tudni, hogy melyik irány lesz alkalmas, de forr a terület, és a magánemberek is elindulnak az ígéretek irányába. Kicsit olyan, mint az aranyláz, de hát az idő pénz, az egészségben töltött életidő pedig valódi kincs.
Számos etikai és biztonsági kérdést kell még tisztázni, de az öregedés komplex folyamata miatt valószínűleg több módszer kombinációjára és a biológiai életkort jelző paraméterek folyamatos visszamérésre lesz szükség a sikerhez. Ez olyan multiomikai megközelítést igényelhet, melynek kiértékelésében és követésében a mesterségen intelligencia nagy segítség lesz a jövőben.
Amorim, J. A., Coppotelli, G., Rolo, A. P., Palmeira, C. M., Ross, J. M., & Sinclair, D. A. (2022). Mitochondrial and metabolic dysfunction in ageing and age-related diseases. Nat Rev Endocrinol, 18(4), 243-258. https://doi.org/10.1038/s41574-021-00626-7
Blaževitš, O., Di Tano, M., & Longo, V. D. (2023). Fasting and fasting mimicking diets in cancer prevention and therapy. Trends Cancer, 9(3), 212-222. https://doi.org/10.1016/j.trecan.2022.12.006
Campisi, J., Kapahi, P., Lithgow, G. J., Melov, S., Newman, J. C., & Verdin, E. (2019). From discoveries in ageing research to therapeutics for healthy ageing. Nature, 571(7764), 183-192. https://doi.org/10.1038/s41586-019-1365-2
Cao, H., Chen, M., Cui, X., Liu, Y., Liu, Y., Deng, S., Yuan, T., Fan, Y., Wang, Q., & Zhang, X. (2023). Cell-Free Osteoarthritis Treatment with Sustained-Release of Chondrocyte-Targeting Exosomes from Umbilical Cord-Derived Mesenchymal Stem Cells to Rejuvenate Aging Chondrocytes. ACS Nano, 17(14), 13358-13376. https://doi.org/10.1021/acsnano.3c01612
Cipriano, A., Moqri, M., Maybury-Lewis, S. Y., Rogers-Hammond, R., de Jong, T. A., Parker, A., Rasouli, S., Schöler, H. R., Sinclair, D. A., & Sebastiano, V. (2024). Mechanisms, pathways and strategies for rejuvenation through epigenetic reprogramming. Nat Aging, 4(1), 14-26. https://doi.org/10.1038/s43587-023-00539-2
Collings, C., Frates, E. P., & Shurney, D. (2022). The Time is Now For Lifestyle Medicine: Lesson From Lifestyle Medicine Leaders. Am J Lifestyle Med, 16(5), 557-561. https://doi.org/10.1177/15598276221088807
Fitzgerald, K. N., Campbell, T., Makarem, S., & Hodges, R. (2023). Potential reversal of biological age in women following an 8-week methylation-supportive diet and lifestyle program: a case series. Aging (Albany NY), 15(6), 1833-1839. https://doi.org/10.18632/aging.204602
Foretz, M., Guigas, B., & Viollet, B. (2023). Metformin: update on mechanisms of action and repurposing potential. Nat Rev Endocrinol, 19(8), 460-476. https://doi.org/10.1038/s41574-023-00833-4
Green, C. L., Lamming, D. W., & Fontana, L. (2022). Molecular mechanisms of dietary restriction promoting health and longevity. Nat Rev Mol Cell Biol, 23(1), 56-73. https://doi.org/10.1038/s41580-021-00411-4
Kimura, K. D., Tissenbaum, H. A., Liu, Y., & Ruvkun, G. (1997). daf-2, an insulin receptor-like gene that regulates longevity and diapause in Caenorhabditis elegans. Science, 277(5328), 942-946. https://doi.org/10.1126/science.277.5328.942
Lu, Y., Brommer, B., Tian, X., Krishnan, A., Meer, M., Wang, C., Vera, D. L., Zeng, Q., Yu, D., Bonkowski, M. S., Yang, J. H., Zhou, S., Hoffmann, E. M., Karg, M. M., Schultz, M. B., Kane, A. E., Davidsohn, N., Korobkina, E., Chwalek, K., . . . Sinclair, D. A. (2020). Reprogramming to recover youthful epigenetic information and restore vision. Nature, 588(7836), 124-129. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2975-4
Mannick, J. B., & Lamming, D. W. (2023). Targeting the biology of aging with mTOR inhibitors. Nat Aging, 3(6), 642-660. https://doi.org/10.1038/s43587-023-00416-y
Martins, R., Lithgow, G. J., & Link, W. (2016). Long live FOXO: unraveling the role of FOXO proteins in aging and longevity. Aging Cell, 15(2), 196-207. https://doi.org/10.1111/acel.12427
Ornish, D., Lin, J., Daubenmier, J., Weidner, G., Epel, E., Kemp, C., Magbanua, M. J., Marlin, R., Yglecias, L., Carroll, P. R., & Blackburn, E. H. (2008). Increased telomerase activity and comprehensive lifestyle changes: a pilot study. Lancet Oncol, 9(11), 1048-1057. https://doi.org/10.1016/s1470-2045(08)70234-1
Pan, L., Li, C., Meng, L., Zhang, G., Zou, L., Tian, Y., Chen, S., Sun, Y., Su, D., Zhang, X., Xiong, M., Xiao, T., Xia, D., Hong, Z., & Zhang, Z. (2024). GDF1 ameliorates cognitive impairment induced by hearing loss. Nat Aging, 4(4), 568-583. https://doi.org/10.1038/s43587-024-00592-5
Yang, J. H., Petty, C. A., Dixon-McDougall, T., Lopez, M. V., Tyshkovskiy, A., Maybury-Lewis, S., Tian, X., Ibrahim, N., Chen, Z., Griffin, P. T., Arnold, M., Li, J., Martinez, O. A., Behn, A., Rogers-Hammond, R., Angeli, S., Gladyshev, V. N., & Sinclair, D. A. (2023). Chemically induced reprogramming to reverse cellular aging. Aging (Albany NY), 15(13), 5966-5989. https://doi.org/10.18632/aging.204896
Zhang, L., Pitcher, L. E., Prahalad, V., Niedernhofer, L. J., & Robbins, P. D. (2023). Targeting cellular senescence with senotherapeutics: senolytics and senomorphics. Febs j, 290(5), 1362-1383. https://doi.org/10.1111/febs.16350